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71 浏览 第一章 绪论
1.1 研究背景
1.1.1 阿尔茨海默病的流行现状与早期诊断的必要性
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一种严重影响中老年人生活质量的神经退行性疾病，其主要特征是认知功能、记忆力及执行能力的进行性下降。据世界卫生组织统计，目前全球约有超过5,000万人受到不同程度的痴呆影响，其中50%～70%由阿尔茨海默病引起
1。随着人口老龄化的不断加剧，阿尔茨海默病的患病率将快速攀升，对医疗体系及社会经济带来沉重负担。
现有的阿尔茨海默病诊断主要依赖患者出现明显的临床症状（记忆障碍、语言功能下降等）以及多种检查手段（包括影像学检测如MRI、PET扫描，脑脊液Aβ、tau蛋白测定及一系列神经心理学量表等）。但在临床上，患者往往在发病数年后才被确诊，此时脑内病理变化已相当明显，药物或干预措施的疗效有限。因此，亟须探索更加敏感、精准的早期诊断方法，以期在阿尔茨海默病发生前或早期给予干预，延缓或阻断疾病的进一步发展。
1.1.2 血浆蛋白质组学研究的优势与挑战
蛋白质组学（Proteomics）是系统、全面地研究生物体或特定细胞在一定生理或病理条件下所表达的全部蛋白质。相比于基因组学、转录组学，蛋白质组学更能直接反映机体在翻译后修饰、蛋白质相互作用以及信号通路调控方面的动态变化
2。在人体疾病研究中，血浆蛋白质组学因其样本获取的便捷性、非侵入性而备受关注。
然而，血浆蛋白质组研究也存在显著挑战：
蛋白浓度跨度大：血浆中蛋白丰度跨度可达10^10倍，少数高丰度蛋白（如白蛋白、IgG等）占血浆蛋白总量的绝大部分，使得低丰度蛋白的检测和定量面临巨大困难。
个体差异与生理变异：不同受试者的年龄、性别、生活方式及合并疾病等因素都会影响血浆蛋白表达水平，导致高背景噪声和数据变异性。
检测技术及数据处理：需要高灵敏度的质谱平台和完善的数据分析流程，才能保证血浆蛋白组学数据的准确性与可重复性。
鉴于此，在血浆蛋白质组学研究中，需借助高效的前处理技术（如免疫富集、耗除高丰度蛋白等），并结合多变量统计模型或机器学习方法进行海量数据的深入挖掘，以便在早期阿尔茨海默病诊断中筛选出具有临床价值的特异蛋白标志物组合。
1.2 研究目的与意义
早期诊断标志物筛选
通过血浆蛋白质组学检测手段，比较早期阿尔茨海默病患者与正常对照人群的差异蛋白表达谱，期望筛选出能区分两组人群的关键蛋白标志物，为后续临床筛查提供可能的参考指标。
多变量统计模型构建及验证
将所鉴定的差异蛋白纳入多变量统计模型（例如PLS-DA、Random Forest、Logistic回归等），建立可用于早期阿尔茨海默病风险评估的预测模型，并通过交叉验证或外部验证集对模型的稳定性与准确性进行评估。
潜在分子机制探讨
对筛选出的蛋白标志物进行功能富集与信号通路分析，从分子水平探讨这些蛋白在阿尔茨海默病早期病理改变中的可能作用机制，为后续药物干预提供理论支持。
该研究若能证明基于血浆蛋白质组学与多变量统计模型在早期阿尔茨海默病诊断中的可行性与有效性，将为阿尔茨海默病的个体化诊断、精准干预及药物开发奠定基础。
1.3 本论文结构
本论文共分为五章，具体结构安排如下：
第一章 绪论
介绍阿尔茨海默病的背景、血浆蛋白质组学研究的优势与挑战，以及本研究的目的与意义。
第二章 文献综述
系统梳理阿尔茨海默病的病理机制及现有诊断手段，并回顾血浆蛋白质组学在神经退行性疾病中的研究进展，重点探讨多变量统计模型在生物标志物鉴定和早期筛查中的应用现状。
第三章 研究对象与方法
介绍研究总体设计、受试者招募与分组、血浆样本处理与蛋白质组学检测流程、数据分析方法及多变量模型构建与验证策略等。
第四章 研究结果
呈现血浆蛋白质组学鉴定结果及差异蛋白筛选情况，展示多变量统计模型的建模过程与性能评价，并对关键蛋白的潜在功能进行探究。
第五章 讨论与结论
结合研究结果，分析本研究的优势与局限性，展望未来在阿尔茨海默病早期诊断与干预中所面临的机遇与挑战，并得出最终结论。
第二章 文献综述
2.1 阿尔茨海默病的病理学机制及现有诊断方法
阿尔茨海默病主要以脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）异常堆积和过度磷酸化tau蛋白缠结为特征，伴随神经元丧失和神经突触功能受损
3。目前，临床诊断主要围绕认知功能测试、影像学评估（如MRI、PET）和脑脊液标志物（Aβ、tau蛋白）进行。然而，这些手段对于早期无症状患者的敏感度不足，或需要侵入性操作（脑脊液检测），限制了大规模普及与使用。
2.2 血浆蛋白质组学在神经退行性疾病研究中的进展
血浆蛋白质组学依托质谱分析技术（如LC-MS/MS、SWATH-MS、DIA-MS等）快速发展，在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的早期筛查中逐渐显现潜力。已有研究表明，部分炎症因子、补体蛋白及代谢相关蛋白在AD患者血浆中出现显著水平变化，并与认知功能衰退相关